什么是無塵室？

在我看來，無塵室（GMP潔凈室）是將“正常”房間轉(zhuǎn)換為“無塵室”所需的工程設(shè)計，制造，完成和操作控制（控制策略）的組合。在此博客中，我將嘗試解釋一家受監(jiān)管的公司潔凈室的必要特征，該潔凈室不生產(chǎn)強效化學(xué)物質(zhì)或活性或有害生物。如果存在重大的遏制要求，那么這些要求將超出此類“簡單化”博客的范圍。從藥品的角度來說，無塵室是指符合GMP無菌規(guī)范中定義的GMP要求的房間，即EU和PIC / S  GMP指南的附件1以及當(dāng)?shù)匦l(wèi)生要求的其他標(biāo)準(zhǔn)和指南當(dāng)局。

那么，為什么我需要一個無塵室？

歐盟和PIC / S（即TGA）的GMP指南中沒有關(guān)于在“無塵室”中生產(chǎn)非無菌藥品的GMP要求，但是我們確實在使用過濾空氣有效通風(fēng)的清潔區(qū)域放置產(chǎn)品?；虼蜷_的干凈容器裸露在外。另一方面，按照歐盟和PIC / S GMP附件1的規(guī)定，對于無菌藥品的制造，無塵室是強制性的。除了用于對無塵室進行分類的空氣中顆粒物濃度限值外，本附件還定義了許多其他要求。

簡而言之，如果您生產(chǎn)非無菌藥品，則應(yīng)該對清潔區(qū)域進行分類或分級，例如將房間分類為“ D級”時要格外小心。盡管不是法規(guī)要求，但許多監(jiān)管機構(gòu)（如澳大利亞TGA）都希望您完全遵守附錄1中定義的D級房的所有要求，即使這不是GMP法規(guī)要求。如果您將房間歸類為D級，則將需要承擔(dān)在操作過程中保持此潔凈室清潔度所帶來的后果和成本。

我需要哪種類型的無塵室？

如果您是非無菌藥品的制造商，則應(yīng)使用國家和國際標(biāo)準(zhǔn)定義自己的無塵室/區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)。通常，制造商會定義空氣中顆粒物濃度標(biāo)準(zhǔn)類別，例如ISO 14644-1 ISO 8（靜止?fàn)顟B(tài)），外衣和壓力梯級制度，從而定義“清潔走廊”設(shè)計或“臟走廊”設(shè)計。

如果您是無菌藥物產(chǎn)品的制造商，則必須遵守EU或PIC / S GMP，即附件1。

“清潔走廊”還是“骯臟走廊”？

在考慮壓力級聯(lián)時，制藥工程師應(yīng)考慮一種“清潔走廊”或“骯臟走廊”設(shè)計的設(shè)計理念，我們現(xiàn)在將通過一個示例進行說明。通常，低水分的藥用產(chǎn)品（例如片劑或膠囊劑）是干燥且多塵的，因此更有可能帶來重大的交叉污染風(fēng)險。如果“清潔”區(qū)域的壓差對走廊呈正壓，則粉末會逸出房間并進入走廊，然后很可能會轉(zhuǎn)移到隔壁的無塵室中。值得慶幸的是，大多數(shù)干燥制劑不能輕易地支持微生物的生長，因此，一般而言，片劑和粉劑是在“干凈的走廊”設(shè)施中制成的，因為漂浮在走廊中的機會性微生物找不到可以繁殖的環(huán)境。

對于無菌（加工），無菌或低生物負荷和液體藥物產(chǎn)品，機會性微生物通常會找到在其中繁殖的支持培養(yǎng)基，或者在無菌加工產(chǎn)品的情況下，單個微生物可能具有災(zāi)難性。因此，這些設(shè)施通常設(shè)計為帶有“骯臟的走廊”，因為您希望將潛在的微生物排除在無塵室之外。與粉末不同，液滴通常不會“跳出”并漂浮在設(shè)施周圍。

如果產(chǎn)品或原材料的性能很強，會引起職業(yè)健康和安全問題，或者需要生物隔離，則設(shè)計可能會變得復(fù)雜。這些超出了潔凈室基本知識的范圍，閱讀有關(guān)專用設(shè)施的博客可能會有所幫助。如果您想了解更多，我們的潔凈室設(shè)計師  可以為您提供幫助。

我的無塵室門應(yīng)該以哪種方式擺動？

除非您擁有電動門，否則所有門都應(yīng)在較高壓力下打開房間。眾所周知，雙扇門會導(dǎo)致房間的壓差平衡逐漸消失，因為門彈簧逐漸變?nèi)?，并且門之間的空氣泄漏到設(shè)計參數(shù)之外的水平。

附件1第47條特別指出，無菌工廠不允許使用滑動門，因為滑動門通常會形成不清潔的凹槽，突出的壁架和凹槽。由于這些原因，它們也不應(yīng)該在非無菌設(shè)施中使用。

無塵室中的污染源是什么？

應(yīng)當(dāng)指出，無塵室不能完全消除污染，而是將其控制在可接受的水平。

實際上，我們真正關(guān)心的是大多數(shù)情況下的微生物污染。傳統(tǒng)上不存在直接直接實時測量微生物污染的技術(shù)，因此使用“所有空氣中的顆粒物”限值并進行外推/假定以代表可能的空氣中微生物污染風(fēng)險。

因此，GMP開始定義和控制顆粒物來源，以試圖控制可能的“微生物污染”。

無塵室中存在的人員通常是空氣中顆粒物和/或微生物污染風(fēng)險的最高來源，因此必須仔細控制適當(dāng)?shù)囊路拖拗七M入房間的人員數(shù)量，以使其處于潔凈室設(shè)計之內(nèi)。

那么，什么使?jié)崈羰页蔀?ldquo;無塵室”呢？

潔凈室和潔凈區(qū)在GMP中定義為具有以下特征。

保持無塵室“干凈”的三件事：

1. 無塵室及其內(nèi)部設(shè)備的內(nèi)表面；
2. 通過無塵室的空氣控制和質(zhì)量；
3. 無塵室的操作方式（即員工人數(shù)）。

上面三個項目中的每一個都同樣重要。讓我們更詳細地看一下它們：

1.內(nèi)表面

為了符合GMP要求并達到清潔度規(guī)范，無塵室中的所有表面應(yīng)“光滑且不可滲透”，并且：

• 不會產(chǎn)生自己的污染，即不要產(chǎn)生灰塵，剝落，剝落，腐蝕或為微生物擴散提供場所
• 易于清潔，即所有表面均易于接近，不應(yīng)有任何壁架或凹槽
• 堅固而結(jié)實，不會輕易起皺，破裂，破碎或凹陷。

有多種合適的材料選擇，包括價格較高的Dagard鑲板（如下圖所示），推拉門（如前所述，不建議使用），或者最佳和最美觀的選擇是玻璃，例如在走廊的盡頭。在最便宜的選擇中，可以是涂有兩鍋環(huán)氧涂料的石膏板，還有許多其他選擇。

2.無塵室氣流

無塵室需要大量空氣，并且通常需要在受控的溫度和濕度下進行。這意味著在大多數(shù)設(shè)施中，無塵室空氣處理單元（AHU）消耗了全部場地電力的60％以上。根據(jù)一般經(jīng)驗，潔凈室需要清潔得越干凈，使用的空氣就越多。為了減少修改環(huán)境溫度或濕度的費用，AHU或系統(tǒng)設(shè)計為在房間內(nèi)再循環(huán)（如果產(chǎn)品特性允許）約80％的空氣，清除產(chǎn)生的顆粒污染物，同時保持溫度和濕度穩(wěn)定。

空氣中的顆粒（污染物）傾向于漂浮。大多數(shù)空氣傳播的粒子將緩慢沉降，沉降速度取決于其尺寸。

設(shè)計良好的空氣處理系統(tǒng)應(yīng)將“新鮮”和“再循環(huán)”的經(jīng)過過濾的清潔空氣以一定的方式和速率輸送到潔凈室中，以使其從房間中沖洗掉顆粒。根據(jù)操作的性質(zhì)，從房間排出的空氣通常會通過空氣處理系統(tǒng)進行再循環(huán)，在空氣處理系統(tǒng)中，過濾器會去除顆粒物。來自過程，原材料或產(chǎn)品的高水平濕氣，有毒蒸氣或氣體無法再循環(huán)回室內(nèi)，因此這些潔凈室中的空氣通常被排放到大氣中，然后將100％的新鮮空氣引入工廠。

在例行操作中，例如在采樣室或藥房中，房間偶爾會遇到大量的空氣中顆粒物。在這種情況下，需要在兩次操作之間快速清潔房間，以防止交叉污染。

引入潔凈室的空氣量受到嚴格控制，排出的空氣量也受到嚴格控制。大多數(shù)潔凈室都是在較高的大氣壓力下運行的，這是通過向潔凈室中分配比從房間中排出的空氣更大的空氣供應(yīng)量來實現(xiàn)的。然后，較高的壓力導(dǎo)致空氣從門下泄漏，或通過任何潔凈室中不可避免的微小裂縫或縫隙泄漏。

根據(jù)經(jīng)驗，在設(shè)施內(nèi)，您需要保持最干凈的房間是在最高或最低壓力下運行的。

良好的空氣處理系統(tǒng)可確保整個潔凈室中的空氣保持流通。良好的潔凈室設(shè)計的關(guān)鍵是進氣（供應(yīng)）和排氣（排氣）的適當(dāng)位置。

供氣和排氣（回風(fēng)）

布置潔凈室時，送風(fēng)和回風(fēng)（回風(fēng)）格柵的位置應(yīng)優(yōu)先考慮。供氣（來自天花板）和回風(fēng)格柵（處于較低高度）應(yīng)位于無塵室的相對側(cè)，以利于“塞”流效果。例如，如果需要保護操作員免受強效產(chǎn)品的侵擾，則應(yīng)遠離操作員。

對于需要A級空氣的無菌或無菌過程，氣流通常模仿從頂部到底部的塞流，并且是單向或“層狀”的。應(yīng)謹慎考慮，以確保“第一空氣”在接觸產(chǎn)品之前不會被污染。

經(jīng)營潔凈室

保持潔凈室空氣質(zhì)量的最有效方法是正確操作和維護空氣質(zhì)量。

這涉及：

• 最大限度地減少從生產(chǎn)運營中逸出的潛在污染量
• 嚴格控制只有經(jīng)過培訓(xùn)的人員才能進入潔凈室，并限制人數(shù)，因為即使經(jīng)過培訓(xùn)的操作員也是潔凈室污染的最主要來源
• 定期按照嚴格的程序清潔設(shè)施
• 定期維護設(shè)施和設(shè)備
• 定期監(jiān)測空氣過濾器和氣流，并經(jīng)常對潔凈室進行重新認證。

一些潔凈室術(shù)語

下面提供了一些基本的潔凈室術(shù)語，首字母縮寫詞和技術(shù)方面，供您與制藥工程同事的下一次對話使用。

換氣率

這是指潔凈室中更換空氣的次數(shù)。它可以簡單地通過將一個小時內(nèi)引入潔凈室的空氣總量除以房間的體積來計算。它表示為每小時換氣量（ACH），對于潔凈室，通常為每小時20到40個換氣量。

美光

微米（或微米）是一米的百萬分之一。人的頭發(fā)大約100微米厚。肉眼無法看到小于50微米的顆粒。細菌大小為1或2微米。

HEPA過濾器

HEPA代表高效微?？諝狻EPA過濾器是無塵室的最重要元素之一。它們由一個大型的箱形過濾器組成，可以非常有效地去除特定尺寸的空氣中的顆粒。還必須定期對其進行監(jiān)視和測試，以確保它們?nèi)匀皇潜夭豢缮俚摹?/span>

HEPA過濾器由無序排列的纖維氈組成，通常由直徑在0.5到2.0微米之間的玻璃纖維組成。影響功能的關(guān)鍵因素是纖維直徑，過濾器厚度和過濾器表面速度。

分散油粒測試/完整性測試

分散油粒測試或完整性測試是一種測試程序，可確保HEPA過濾器滿足其效率規(guī)格并正確放置并密封在其框架中。

氣鎖

氣閘室是將人員，材料或設(shè)備轉(zhuǎn)移到清潔環(huán)境中或從清潔環(huán)境中轉(zhuǎn)移出來的房間。它的大小可以是小型“碗柜”的大小，也可以是大型房間，人員可以在其中進出無塵衣服，也可以是叉車可以進入的房間。

無塵室分類– ISO等級

這是指基于每立方米一定大小的空氣傳播顆粒數(shù)量得出的無塵室顆粒清潔度水平。ISO 8是開始的無塵室級別。制藥行業(yè)的無菌無塵室將需要達到ISO5。比ISO 5更好的等級，也就是說，僅電子行業(yè)才需要ISO 4。

無塵室分類–附件1或ISO？

從A級到D級僅指無菌產(chǎn)品的無塵室清潔度，這些等級可以與ISO等級相關(guān)，但它們并不相同。

100、10,000和100,000的分類通常是指撤消的FED-STD-209 E無塵室和潔凈區(qū)中的機載微粒清潔度等級，該等級在2001年11月29日被美國總務(wù)管理局（GSA）取消。

已被國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 14644，無塵室和受控環(huán)境代替-第1部分：空氣清潔度分類，以及第2部分：測試和監(jiān)視規(guī)范以證明其繼續(xù)符合ISO 14644-1。

房間恢復(fù)率

從污染事件到房間恢復(fù)到其按照GMP要求設(shè)計的清潔度所需的時間。

顆粒數(shù)

一種測試，對固定體積的空氣進行采樣，并根據(jù)其尺寸捕獲，過濾和計數(shù)空氣中的顆粒。當(dāng)無塵室處于“靜止”或“運行中”時執(zhí)行此操作。對于制藥業(yè)務(wù)，將對空氣傳播的存活（存活）和不存活（未存活）顆粒進行計數(shù)。這是無塵室認證的一部分，并在常規(guī)環(huán)境監(jiān)測過程中執(zhí)行。

潔凈室認證

潔凈室認證是一系列測試，旨在證明潔凈室正在按照其所需的等級或等級運行，并且您擁有由合格的測試人員頒發(fā)的證書。

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